La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu complex la patogènesi del qual implica múltiples processos patològics, inclosa la deposició anormal de proteïnes A i Tau, estrès oxidatiu, respostes inflamatòries i alteracions en l'homeòstasi cerebral-intestí. Existeixen diferències individuals significatives entre els pacients amb AD, com ara variacions en la progressió de la malaltia, antecedents genètics i hàbits de vida. Aquests factors augmenten la dificultat de l'avaluació de l'eficàcia en els assaigs clínics, i també hi ha una manca de dades sistemàtiques que donin suport a la seguretat-a llarg termini dels medicaments. Per tant, la col·laboració multidisciplinària s'ha convertit en essencial per trencar els colls d'ampolla actuals.
Teoria de la medicina tradicional xinesa (MTC).
Segons la teoria de la MTC, l'aparició de l'AD està estretament relacionada amb el desequilibri del Yin i el Yang. Tal com s'indica aHuangdi Neijing ("Suwen"), "El Yang transforma el Qi i el Yin forma el cos físic", que és crucial per mantenir la claredat mental. La deficiència de Yang Qi condueix a una alimentació insuficient del cervell, mentre que la insuficiència de l'essència de Yin provoca gradualment l'esgotament de la medul·la cerebral. La deficiència de Yin i Yang afecta, en última instància, la alteració de la funció cognitiva i la alteració de la funció cognitiva interna. l'esperit i les disfuncions dels òrgans interns (especialment el ronyó, el fetge i la melsa) també es consideren etiologies importants de la MA.
Deficiència d'essència renal:El ronyó governa els ossos i produeix medul·la. Una essència renal insuficient condueix a un "mar de medul·la" sense omplir, que altera l'alimentació de la ment i provoca un deteriorament cognitiu i un deteriorament de la memòria.
Falla del fetge per emmagatzemar l'ànima eteri:El fetge regeix l'emmagatzematge de lahun(ànima eteri). Quan el fetge no compleix aquesta funció, sorgeixen confusió mental i trastorns. La regulació hepàtica deteriorada també interromp el flux de Qi, evitant que el Qi clar ascendeixi i que el Qi tèrbol descendeixi, ennuvolant els orificis i pertorba l'activitat mental.
Flema entrellaçada i estasi de sang:A mesura que la malaltia avança, l'estasi de la sang i la flegma s'acumulen al cos, transformant-se en toxines que ascendeixen per obstruir els orificis, agreujant així els símptomes de la MA.
Mecanismes de Danggui Shaoyao San (DSS)
Danggui Shaoyao San, una fórmula clàssica de MTC multi-component, intervé en la progressió patològica de l'AD a través de múltiples vies:
Neteja de dipòsits patològics:Elimina A , Tau i altres substàncies patològiques, reduint així la neuroinflamació.
Mantenir l'homeòstasi cervell-intestí:Regula la microbiota intestinal i millora la funció de l'eix cervell-intestí.
Efectes antioxidants:Redueix el dany oxidatiu i protegeix les neurones.
Regulació de l'autofàgia:Afavoreix l'autofàgia mitjançant molècules clau com Beclin1, ajudant a eliminar proteïnes anormals.
Modulació del sistema colinèrgic:Millora la funció dels neurotransmissors i millora la memòria i la cognició.
Els estudis experimentals mostren que els components actius clau del DSS-com ara la paeoniflorina i l'àcid ferúlic-exhibeixen efectes antioxidants, anti-inflamatoris i anti-apoptòtics, compleixen la regla de cinc de Lipinski (RO5) i mostren una drogabilitat favorable.
Progressió de la patogènesi de l'AD
L'evolució patològica de la MA es pot dividir en tres etapes:
Fase inicial:Dominat per la deficiència d'essència renal, que condueix a una medul·la cerebral insuficient i una vitalitat mental deteriorada.
Etapa mitjana:Es caracteritza per la flegma entrellaçada i l'estasi de la sang, provocant que factors patògens tèrbols obstrueixin els orificis.
Etapa tardana:L'acumulació de toxines internes danya els col·laterals del cervell, consumint encara més les funcions dels òrgans i els meridians, alterant la distribució del Qi, la sang i els fluids corporals i provocant lesions neuronals.
Com el DSS inhibeix l'estrès oxidatiu per protegir les neurones
El DSS suprimeix l'estrès oxidatiu i protegeix les neurones mitjançant múltiples mecanismes:
Reducció de la peroxidació lipídica:El DSS disminueix els nivells de malondialdehid (MDA) i inhibeix la peroxidació lipídica induïda -A a les neurones corticals.
Reducció de l'alliberament de LDH:En reduir l'alliberament de lactat deshidrogenasa (LDH), el DSS protegeix la integritat neuronal i millora la supervivència cel·lular.
Activació de la via de senyalització Wnt:DSS inhibeix GSK3 , promou l'-acumulació de catenina, modula el processament d'APP, redueix la deposició d'A i alleuja l'estrès oxidatiu.
Suprimint la via IRS-1/GSK3:Prevé la fosforilació excessiva de Tau, estabilitza el citoesquelet i redueix la formació d'oligòmers neurotòxics.
Millora de la capacitat antioxidant:Augmenta els nivells i l'activitat de SOD i GSH, contraresta directament l'estrès oxidatiu.
Promoció de la mitofagia:Activa la via PINK1/Parkin, elimina els mitocondris danyats, manté la funció mitocondrial i protegeix les neurones.
Compostos actius:La paeoniflorina i l'àcid ferúlic exerceixen efectes antioxidants directes, donant suport a la funció antioxidant global del DSS.
Col·lectivament, el DSS retarda la progressió de l'AD suprimint l'estrès oxidatiu i protegint les neurones dels danys.
Com DSS millora l'aprenentatge i la memòria espacials als ratolins AD
Efectes antioxidants:DSS redueix els nivells de MDA i ROS, augmenta l'activitat de SOD i GSH i alleuja el deteriorament cognitiu relacionat amb l'estrès oxidatiu.
Regulació de les vies de senyalització:DSS modula les vies IRS-1/GSK3 /Wnt/-catenina per reduir la deposició d'A i la fosforilació de Tau, millorant la cognició.
Promoció de l'autofàgia:DSS activa la via AMPK/mTOR, regula Beclin1, regula a la baixa p62, promou l'autofàgia i protegeix la morfologia i la funció neuronal.
Regulació de la microbiota intestinal:DSS remodela la composició de la microbiota intestinal, restaura el nombre de cèl·lules caliciformes al còlon, millora la patologia del còlon i redueix la deposició d'A i la hiperfosforilació de Tau al cervell.
Així, el DSS millora l'aprenentatge espacial i la memòria en els ratolins AD a través de mecanismes antioxidants, de promoció de l'autofàgia-, de regulació de vies de senyalització i de modulació de la microbiota intestinal.
Com afecta el DSS a la microbiota intestinal dels animals model d'AD
DSS altera significativament l'abundància i la composició de la microbiota intestinal en animals model d'AD:
Inhibició de bacteris nocius:DSS redueix notablementHelicobacter pylori, que s'associa amb la inflamació sistèmica i la progressió de l'AD.
Promoció de bacteris beneficiosos:El DSS augmenta els bacteris beneficiosos com els anti-inflamatorisClostridium, millorant l'estructura microbiana.
Composició microbiana reestructurant:DSS indueix l'aparició de noves seqüències OTU, cosa que indica una diversitat millorada i una remodelació estructural.
Millora de l'homeòstasi intestinal:En restaurar el nombre de cèl·lules caliciformes i millorar l'alçada de les vellositats i el gruix de la paret intestinal, el DSS millora la patologia del còlon.
En general, el DSS millora l'homeòstasi intestinal i modula l'eix cervell-intestí per suprimir la progressió de l'AD.
Paper de la teoria "Colaterals cerebrals que danyin toxines" a AD
La teoria de la "toxina que danya els col·laterals cerebrals", proposada per l'acadèmic Wang Yongyan, afirma que els metabòlits patològics (flegma, estasi, humitat, calor, etc.) s'acumulen internament a causa de la disfunció metabòlica. Amb el temps, aquestes substàncies es transformen en toxines, que danyen els òrgans, pertorben el flux de Qi, la sang i els fluids corporals i, en última instància, perjudiquen els col·laterals cerebrals.
En la patogènesi de la MA, el-mecanisme central de l'etapa mitjana-que s'entrellaça la flegma i l'estasi de la sang-produeix toxines tèrboles que ascendeixen al llarg dels meridians fins al cervell, empitjorant la progressió de la malaltia. En l'etapa tardana, l'acumulació de toxines danya greument les neurones i la cognició.
Els estudis moderns confirmen que el deteriorament de la mitofagia és un mecanisme clau en la MA. Els mitocondris disfuncionals acumulats es poden interpretar com a "patògens tòxics", ja que causen alteracions del metabolisme energètic i estrès oxidatiu, molt coherents amb el concepte de TCM de "toxina que danya els col·laterals del cervell". Això reflecteix la convergència intrínseca entre els coneixements biomèdics moderns i la teoria de la MTC.
Components actius clau en DSS amb efectes anti-AD
L'herba monarcaPeonia(Shaoyao) i les herbes del ministreAngelica sinensis(Danggui) iChuanxiongen DSS contenen compostos actius crucials com ara:
Paeoniflorin (de Shaoyao)
Àcid ferúlic (de Danggui i Chuanxiong)
Aquests compostos interfereixen amb la progressió de l'AD a través de:
Neteja de proteïnes A i Tau
Mantenir l'homeòstasi cervell-intestí
Anti{0}}estrès oxidatiu
Regulació de l'autofàgia
Efectes anti-inflamatoris i anti-apoptòtics
Funció modulant del sistema colinèrgic
Aquests compostos compleixen amb RO5 i presenten una farmacocinètica i una drogabilitat favorables, proporcionant evidència científica del potencial clínic del DSS en el tractament de la MA.
Orientacions futures de recerca
Per avançar en la traducció clínica del DSS, els estudis futurs haurien de:
Optimitzar els dissenys d'estudis clínics
Incorporar biomarcadors i indicadors d'imatge per a la investigació estratificada dinàmica
Establir-cohorts de control de seguretat a llarg termini
Dilucidar encara més les xarxes reguladores del DSS sobre els processos patològics bàsics de l'AD
En conclusió, el DSS demostra un potencial translacional significatiu en la teràpia de la MA. Els seus mecanismes multi-objectiu i multi-via ofereixen noves possibilitats i estratègies per a la prevenció i el tractament de la MA.
